DHA: Un Arma Eficaz y Selectiva para Células Tumorales
Hoy en día la calidad de vida de las personas en occidente ha mejorado de forma sustancial en comparación a la que tenían nuestras generaciones antecesoras más próximas. Por citar algunos ejemplos, no hay escasez de alimentos, comemos de forma más equilibrada, la sanidad es más accesible para todo el mundo, y hay un mayor conocimiento generalizado sobre los hábitos saludables entre otros factores. Todo ello ha hecho que la esperanza de vida se haya ido incrementado de forma apreciable de década en década.
Sin embargo, este aumento en la esperanza de vida ha hecho que algunas enfermedades asociadas a la edad avanzada hayan aumentado su incidencia. En este sentido, el cáncer junto con las enfermedades neurodegenerativas se ha extendido de forma alarmante en la sociedad.
Centrándonos en el cáncer, es por todos conocido que existen múltiples tipos que afectan a diferentes regiones y células de nuestro organismo, siendo determinados procesos carcinogénicos más virulentos, severos o de difícil diagnóstico y tratamiento que otros. En cualquier caso, independientemente del tipo, un cáncer se debe al crecimiento descontrolado de un determinado tipo celular. Estas células se dividen de forma rápida originando masas tumorales que en estadios avanzados pueden migrar a diferentes localizaciones (metástasis) comprometiendo diferentes procesos vitales.
Con relación a los factores desencadenantes se ha descrito una vasta colección de agentes y factores de riesgo que predisponen o protegen frente a la aparición de células tumorales. Por una parte, un peso importante es atribuible a factores genéticos, esto es, diferentes alelos o factores hereditarios que predisponen en mayor o menor medida a que se generen células tumorales. Sin embargo, no toda la culpa es de la genética, y es que los factores ambientales son responsables de modular en muchos casos y de forma decisiva la expresión de ciertos genes. Precisamente, a la regulación de la expresión génica ejercida por los factores ambientales se le conoce como “epigenética”.
¿Y por qué es tan importante la epigenética? Muy sencillo, porque a diferencia de la lotería genética (frente a la que poco se puede hacer), la epigenética abarca todos aquellos factores sobre los que podemos actuar para atenuar el riesgo de padecer cáncer, para frenar su avance e incluso detenerlo.
La nutrición como Aliada Terapéutica frente al Cáncer
Uno de los factores ambientales más determinante en este proceso es la nutrición, y es que precisamente el aporte de los nutrientes esenciales y necesarios a nuestro organismo juega además un papel determinante en la regulación de la expresión génica. Este es el caso de los ácidos grasos poliinsaturados o PUFA (por sus siglas en inglés, PolyUnsaturated Fatty Acids), nutrientes capaces de unirse a receptores nucleares y coordinar la expresión de múltiples genes responsables en última instancia de promover o inhibir determinados procesos metabólicos [1].
Además, desde un punto de vista nutricional, los PUFA también pueden contribuir de forma decisiva al tratamiento del cáncer. Concretamente, los ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 de cadena larga, EPA y DHA (por sus siglas en inglés EicosaPentaenoic Acid y DocosaHexaenoic Acid respectivamente) son capaces de prevenir y frenar o ralentizar el avance de determinados tipos de cáncer. Sus efectos beneficiosos se han observado en ciertos tipos de cáncer, como el colorrectal [2], y especialmente el cáncer de pecho en mujeres [3,4].
DHA: Veneno para los tumores
Hasta la fecha, los mecanismos de actuación descritos por los cuales la ingesta de ácidos grasos Omega-3 mejoraba el pronóstico de los pacientes con cáncer parecían ser atribuibles a sus efectos antiinflamatorios, antioxidantes, y, sobre todo, anti-angiogénicos, inhibiendo el crecimiento de células tumorales y disminuyendo la adhesión celular [2,5]. Sin embargo, estos procesos no parecían ser selectivos para las células tumorales.
En este contexto, un estudio reciente y pionero de la Universidad Católica de Lovaina, ha demostrado que el ácido graso Omega-3 de cadena larga, Ácido Docosahexaenoico, DHA representa un “arma eficaz y selectiva en la destrucción de células tumorales” [6].
En palabras de los propios investigadores, DHA actúa a modo de “veneno” en células tumorales cultivadas en “esferoides”, un modelo de tumor tridimensional, y también en ensayos in-vivo en ratones. El mecanismo por el que se produce este efecto se conoce como “ferroptosis”, un proceso de muerte celular dependiente de hierro, diferente al de la “apoptosis” (o muerte celular programada) que tiene lugar a pH ácido motivado por altos niveles de estrés oxidativo. La pregunta es, ¿cómo se desencadena este proceso?, y sobre todo ¿por qué es selectivo en células tumorales?
Las células tumorales acumulan Ácidos Grasos como fuente de energía alternativa a la glucosa.
Pues bien, este fenómeno se debe a que las células tumorales, con una elevada demanda de energía para su rápida división, en ausencia de la cantidad necesaria del combustible metabólico principal, la glucosa, inician un proceso metabólico conocido como “acidosis”, donde los ácidos grasos constituyen la principal fuente de energía. Es por este motivo que la acumulación de grandes cantidades de ácidos grasos en el citoplasma produce una disminución significativa de pH, desde 7,4 (pH fisiológico) hasta 6,5 (acidosis).
En situaciones fisiológicas normales, en células que no formen parte del tejido graso (adipocitos), casi la totalidad de los ácidos grasos (incluidos los Omega-3) se encuentran formando parte de los lípidos constituyentes de la membrana plasmática (fosfolípidos y esfingolípidos), bien protegidos por sistemas antioxidantes que incluyen vitamina E y Coenzima Q10. Sin embargo, una dosis anormalmente alta de Omega-3, conduce a que el exceso de estos ácidos grasos en células tumorales se almacene en el citoplasma en forma de triglicéridos sin estos antioxidantes que protegen los ácidos poliinsaturados frente al estrés oxidativo.
En esta situación, los ácidos grasos se almacenan dentro de las células formando gotas lipídicas de forma similar a como lo hacen los adipocitos del tejido graso. Debido al hecho que dentro de estas gotas lipídicas faltan antioxidantes, el PH está relativamente bajo y la presencia de hierro en los ácidos grasos poliinsaturados como el DHA entran en un proceso que se llama «autoxidación». El hierro quita un electrón de los dobles enlaces del DHA y forma así un radical que inicia la oxidación.
La oxidación de ácidos grasos poliinsaturados (omega-6 y omega-3) lleva implícito la generación de altos niveles de peróxidos, moléculas altamente oxidantes. Como hemos explicando anteriormente, este proceso oxidativo puede iniciarse ya incluso en el citoplasma, donde la presencia de metales como el hierro , que actúan como catalizadores del proceso de oxidación. Esta situación conduce a la rápida propagación del proceso, generando altos niveles de peróxidos tóxicos que, si sus niveles exceden la capacidad antioxidante de las células tumorales, terminan produciendo la muerte por estrés oxidativo en un fenómeno conocido como “ferroptosis”.
Además, el estudio llevado a cabo por Dierge y cols. [6] ahonda en el potencial empleo de este omega-3 como terapia combinada con determinados fármacos que muestren una sinergia con este efecto. A tal fin, en este trabajo se demuestra como el empleo conjunto de DHA junto con fármacos inhibidores de la formación de triacilglicéridos (impiden el almacenamiento de los ácidos grasos en las gotas lipídicas citoplasmáticas) tiene un efecto sinérgico muy notable en la estrategia antitumoral. Esto se debe a que la inhibición de la esterificación de los ácidos grasos para formar triacilglicéridos o “grasas”, promueve una mayor acumulación de DHA en los peroxisomas favoreciendo el proceso de ferroptosis.
Conclusión: la Suplementación Dietética con DHA es un Aliado más en la lucha Anticancerígena
Este estudio representa una nueva estrategia terapéutica en la batalla frente el cáncer, donde una suplementación con DHA de elevada concentración combinada con otros fármacos lograría una mayor eficacia en la eliminación de células tumorales.
Referencias Bibliográficas:
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Clarke et al. (2002): Ann N Y Acad Sci; 967:283-98
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Cockbain et al. (2011): Gut; 61. 135-49. DOI 10.1136/gut.2010.233718.
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Fabian et al. (2015): Breast Cancer Research; 17:62 DOI 10.1186/s13058-015-0571-6
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Paixão et al. (2017): Nutrition Journal; 16:71 DOI 10.1186/s12937-017-0295-9
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Volpato et al. (2018): Cancer and Metastasis Reviews; 37. DOI 10.1007/s10555-018-9744-y.
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Dierge et al. (2021): Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects. Cell Metabolism; DOI 10.1016/j.cmet.2021.05.016
